Es famoso por haber realizado el descubrimiento de América, el 12 de octubre de 1492, al llegar a la isla de Guanahani, actualmente en las Bahamas. Fue el primero que trazó una ruta de ida y vuelta a través del océano Atlántico y dio a conocer la noticia del descumbrimiento del Nuevo Mundo.
Colón realizó en total cuatro viajes a las Indias, nombre con el cual se le conoció al continente americano hasta el año de 1507, dándole así un impulso a la expansión mundial de la civilización europea, así como la conquista y colonización del continente americano.
Estos viajes fueron:
- En el primer viaje zarpó del Puerto de Palos el 3 de agosto de 1492 y, pasando por las Islas Canarias, donde permaneció desde el 9 de agosto al 6 de septiembre, llegó a las Indias al descubrir las Islas Bahamas el 12 de octubre y posteriormente también las islas de Cuba y La Española (hoy Santo Domingo). Volvió de La Española el 4 de enero, llegando a Lisboa el 4 de marzo y a Palos el 15 de marzo de 1493.
- En el segundo viaje sarpó de Cádiz el 25 de septiembre de 1493, partiendo de Hierro el 13 de octubre y arribando a la isla Guadalupe el 4 de noviembre. Con ello descubre y explora Puerto Rico y Jamaica, regresando a Cádiz el 11 de junio de 1496.
- En el tercer viaje zarpó desde Sanlúcar de Barrameda el 30 de mayo de 1498, haciendo una pequeña escala en Cabo Verde, zarpando de ahí el 4 de julio, y llegando el 31 de julio a la isla Trinidad. Explora la costa de Venezuela.
- En el cuarto viaje, sale de Sevilla el 3 de abril de 1502 llegando a La Española el 29 de junio. El 17 de julio desembarcó en Honduras y volvió el 11 de septiembre desde Santo Domingo, llegando el 7 de noviembre a Sanlúcar de Barrameda.
Cristóbal Colón falleció en Valladolid, el 20 de mayo de 1506. Tras su muerte, su cuerpo fue tratado con un proceso llamado descarnación, mediante el cual se quitó toda la carne de los huesos. Se le enterró inicialmente en el Convento de San Francisco en Valladolid y, posteriormente, sus restos fueron trasladados a la capilla de Santa Ana del Monasterio de la Cartuja en Sevilla en 1509. Se encargó del traslado el mercader florentino Simón Verde, amigo de la familia.