El que había de ser uno de los viajes más trascendentales de la historia empezó a tomar forma el 22 de mayo de 1492, cuando llegó al puesto de Palos de la Frontera, en Huelva, una carta de los Reyes Católicos en la que se le ordenaba a la municipalidad contribuir con dos embarcaciones a la expedición.
Colón pudo hacerse a la mar el 3 de agosto del mismo año, al frente de tres naves, la Santa María, la Pinta y la Niña.
En la madrugada del 12 de octubre, Rodrigo de Triana, lanzó el grito de ¡tierra! La expedición arribó a una islita del archipiélago de las Lucayas o Bahamas (Guanahaní) y que el marino llamó San Salvador (la actual VVatling). Colón tomó posesión de ella en nombre de la Corona de Castilla y Aragón, treinta y dos días después de salir de las Canarias.
El 27 de octubre, guiado por las noticias recibidas de los arauacos, llegó a Cuba. Desembarcó en el puerto de Bariay en el extremo oriental de la isla, que bautizó con el nombre de Juana. A continuación, exploró la isla de Santo Domingo, que denominó La Española. En ella pierde la Santa María al encallar cerca de las costas septentrionales y con sus maderas fabrica el fuerte al que nombró Natividad.
Colón inició el regreso a la Península el 16 de enero de 1493. La Pinta y la Niña se separaron en el camino debido a una tempestad. Los hermanos Pinzón llegaron en la Pinta a Galicia y el Almirante, en la Niña arribó al puerto de Lisboa. Después de muchos inconvenientes regresó a Palos, desde donde se trasladó a Barcelona, para reunirse con los Reyes Católicos, que le recibieron como correspondía a la magnitud de la empresa realizada.
El informe que se publicó del viaje de 1492 fue ampliamente difundido y Cristóbal Colón cosechó un amplio reconocimiento en Europa, lo que le aseguró el título de Almirante de la Mar Oceana. Y lo que resulta más importante aún, le permitió obtener mayor patrocinio real y así armar tres expediciones más al Caribe.