Fue hijo del rey azteca Ahuízotl. Quedando huérfano al ser todavía un niño, y como miembro de la realeza, recibió una educación aristocrática, adquiriendo los conocimientos que lo preparaban para la vida adulta en un calmecac (centro con funciones de colegio y monasterio). Posteriormente contrajo matrimonio con Tecuichpo, una de las hijas del emperador Moctezuma II, sucesor de Ahuízotl en el trono.
Fue un encarnizado enemigo de los españoles, especialmente después de la matanza de Tenochtitlán el 23 de mayo de 1520 por Pedro de Alvarado, el cual era lugarteniente de Hernán Cortés. La brutal acción del capitán español provocó la violenta reacción del pueblo azteca. Exasperados por la sumisión de Moctezuma II a los españoles, los indígenas apedrearon a su propio emperador, que murió poco después, y sitiaron a los españoles; bajo la dirección de Cortés, que había regresado a la ciudad, consiguieron huir de la capital azteca la noche del 30 de junio al 1 de julio, posteriormente llamada «Noche Triste».
Mientras Hernán Cortés y sus hombres, apoyados por los tlaxcaltecas, se preparaban para atacar de nuevo Tenochtitlán, la corona azteca recayó en un hermano de Moctezuma II, Cuitláhuac. Pero Cuitláhuac falleció a los pocos meses, víctima de la epidemia de viruela que, introducida por los españoles procedentes de Cuba, causaba estragos en los aztecas. Tras su muerte, la nobleza designó como sucesor en el trono a Cuauhtémoc, que se había distinguido por su arrojo contra los españoles. Había sido además cacique de Tlatelolco y, pese a sus 24 años, contaba con una notable experiencia militar.
Desgraciadamente, Cuauhtémoc no podía contar con el apoyo de las ciudades y comunidades hasta entonces sometidas al dominio azteca, que Cortés había hábilmente atraído al bando español. Intentó ganar para su causa a diversos grupos indígenas del valle, pero fracasó y quedó en una situación de extrema debilidad. Ante la inminente ofensiva de los invasores, el nuevo emperador mandó construir fortificaciones y organizó la defensa de Tenochtitlán.
Después de más de tres meses de sitio, los españoles lograron vencer la tenaz resistencia y arrasaron la ciudad; sus habitantes recibieron un trato cruel y sus suntuosos templos y palacios, símbolos de su civilización, fueron destruidos. Cuauhtémoc fue hecho prisionero el 13 de agosto de 1521, cuando intentaba huir hacia Texcoco.
Desde entonces y hasta el momento de su muerte, permaneció cautivo, siendo torturado para que revelase el lugar donde se ocultaba el tesoro real. Finalmente, en 1525, ante el temor de que organizara una nueva rebelión, Cortés llevó consigo a Cuauhtémoc, junto a otros nobles aztecas, a una expedición al territorio de Yucatán (la actual Honduras). Durante la misma, un tal Mexicalcingo acusó a Cuauhtémoc de haber participado en una supuesta conspiración, y fue ahorcado junto con otros aztecas principales.